自2013年11月在《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》發(fā)表“仿制藥研發(fā)中有關(guān)物質(zhì)研究思路之我見”后，收到大量同仁來電來函交流。積累一年多心得，撰寫此續(xù)篇，希冀能將某些觀點(diǎn)闡述得更為清楚明了，進(jìn)而為我國仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究思路與控制策略提供一種更為客觀理性的認(rèn)知，為科學(xué)厘清雜質(zhì)對(duì)于藥物臨床使用的價(jià)值與意義呈上綿薄之力，為正確認(rèn)清本行業(yè)高科技的核心與實(shí)質(zhì)獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策，為將我們的有限資源用到研發(fā)關(guān)鍵之處指明方向。

1. 從宏觀上解讀雜質(zhì)

1.1. 雜質(zhì)與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系

……

1.2. 雜質(zhì)與藥物質(zhì)量控制的關(guān)系

……

1.3. 發(fā)達(dá)國家向非發(fā)達(dá)國家施放的“煙霧彈”

國內(nèi)對(duì)雜質(zhì)研究之所以“著力猛攻、一網(wǎng)打盡”，還與盲目迷信國外文獻(xiàn)資料有關(guān)。由于制藥行業(yè)的利潤實(shí)在太過豐厚，所以吾等千萬不要幼稚地以為“老外們會(huì)很傻/很天真地和盤托出”，相反原研企業(yè)會(huì)千方百計(jì)地在仿制藥研發(fā)與申報(bào)的征途中設(shè)置一些障礙或施放一些“煙霧彈”來迷惑我們……。舉例如下：

1.3.1. 第一枚煙霧彈 —— 雜質(zhì)

秉承制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)的原則，在前些年的國外藥典和進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中很多制劑品種無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，這是科學(xué)合理的：經(jīng)研究當(dāng)“原料藥制成0天制劑”和“0天制劑在加速試驗(yàn)6個(gè)月/長期試驗(yàn)6個(gè)月/貨架期內(nèi)”，這兩個(gè)環(huán)節(jié)中雜質(zhì)均無變化（不是沒有、是無變化），便可在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無需制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，從而實(shí)現(xiàn)發(fā)達(dá)國家早在多年前就開始提倡和踐行的“綠色檢驗(yàn)”理念——為減少環(huán)境污染與試劑排放，檢驗(yàn)工作應(yīng)盡可能做到事半功倍、一針見血。

但近些年，這些標(biāo)準(zhǔn)中卻開始制訂并收載大量雜質(zhì)，且有愈演愈烈之態(tài)勢，乍看起來甚是“高標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)要求”，但本人認(rèn)為這是在施放“煙霧彈”、目的是引仿制者誤入歧途。解讀如下案例：

某一普通口服片劑進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（規(guī)格為1.0mg~0.125mg）中收載了12個(gè)已知雜質(zhì)，并采用了極為復(fù)雜的色譜系統(tǒng)進(jìn)行測定，還引入校正因子逐一準(zhǔn)確計(jì)算，并制定了每一雜質(zhì)限度。秉承上述原則，該藥物是不可能在效期內(nèi)有12個(gè)降解雜質(zhì)產(chǎn)生的。果然，經(jīng)對(duì)數(shù)批貨架期內(nèi)原研制劑樣品予以檢測或取1批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月測試，絕大部分都是未檢出（報(bào)告限以下）、僅有1~2個(gè)雜質(zhì)在報(bào)告限以上、鑒定限以下，根本無需研究?？闪钊诉z憾的是：國內(nèi)眾多同仁將進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/國外藥典奉為“圭臬”、當(dāng)作“圣旨”，花費(fèi)大量金錢與資源去設(shè)法獲得那12個(gè)雜質(zhì)，最終經(jīng)研究，在仿制原料藥和仿制制劑中均是未檢出，因我國合成能力極強(qiáng)，完全有能力將原料藥中雜質(zhì)全部去除；再加上主成分的自身穩(wěn)定性很好、制成制劑后雜質(zhì)也不會(huì)有變化。

針對(duì)該品種，本人推薦研發(fā)思路如下：直接采用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的色譜條件、無需驗(yàn)證，第一步/測定三批原研制劑樣品，并經(jīng)對(duì)雜質(zhì)譜剖析、無含量不斷增加雜質(zhì)；第二步/測定三批規(guī)?；a(chǎn)的仿制原料藥與仿制制劑樣品，無制劑鑒定限以上雜質(zhì)，且無含量不斷增加雜質(zhì)；第三步/根據(jù)以上研究結(jié)果，最終在制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無需制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也僅是粗略地制訂單雜和總雜即可，根本無需制訂那么多雜質(zhì)。甚至采取更為大膽的作法——由于主成分規(guī)格很小，且口服，每日最多3片，故雜質(zhì)與殘留溶劑均無需研究，只需在申報(bào)材料中闡明：經(jīng)推算這些物質(zhì)的每日最高攝入量均小于每日臨床安全攝入限度即可，從而做到專業(yè)的最高境界——有所為有所不為。

還有一進(jìn)口外用涂抹皮膚的乳膏劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，主成分規(guī)格依然很小、卻制訂了8個(gè)已知雜質(zhì)。本人認(rèn)為這些均是原研企業(yè)對(duì)仿制者施放的煙霧彈，目的就是阻礙仿制進(jìn)程、迷惑研發(fā)方向的表現(xiàn)。

至于如何看待國外藥典原料藥項(xiàng)下羅列的眾多雜質(zhì)，且毫無保留地給出了結(jié)構(gòu)式、花錢還可購買來（價(jià)格甚是不菲），那更是仁者見仁、智者見智。但此處筆者想提醒的是：目前全世界絕大多數(shù)原料藥均已由吾等發(fā)展中國家生產(chǎn)后出口至ICH國家（把霧霾和污染留給了我們自己），發(fā)達(dá)國家要做的：是將這些“已把雜質(zhì)幾乎摳沒”的原料藥，經(jīng)過特殊的、保密處理后（例如重結(jié)晶后制成目標(biāo)晶型、粒度分布、顆粒形狀、比表面能、晶格能、固有溶出速率等特性）制成制劑、再銷往全世界獲取高額利潤，當(dāng)然質(zhì)量絕對(duì)毋庸置疑。

1.3.2. 第二枚煙霧彈 —— 溶出度試驗(yàn)

各劑型均有關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)，在ICH Q6文件（規(guī)范：新原料藥和新藥制劑的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)）和世界衛(wèi)生組織藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)第43次技術(shù)報(bào)告一書中均有相關(guān)闡述。

發(fā)達(dá)國家針對(duì)這些關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)，要么隱含（僅在嚴(yán)格保密的、企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中才有），要么即便公開、也大多為寬松的試驗(yàn)參數(shù)與限度范圍。如對(duì)于口服固體制劑，最為核心的是溶出度試驗(yàn)。本人曾接觸過上百個(gè)原研制劑多條溶出曲線剖析測定結(jié)果，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分國外藥典和進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)參數(shù)都極為寬松、不具區(qū)分力（如采用高轉(zhuǎn)速、高濃度表面活性劑、或是高溶解度的溶出介質(zhì)）。蓋因該試驗(yàn)太重要，連發(fā)達(dá)國家在制訂ICH Q系列質(zhì)量管理文件時(shí)都未有專門的指導(dǎo)原則進(jìn)行闡述，唯《日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫》收載的實(shí)驗(yàn)條件是真實(shí)的、最具區(qū)分力的條件。

這里需闡明：日本自上世紀(jì)九十年代起就十分重視體外溶出度試驗(yàn)，因日方很早就意識(shí)到生物等效性(BE)試驗(yàn)由于僅采用年輕男性作為受試者有其局限性（故BE試驗(yàn)不是“金標(biāo)準(zhǔn)”），在無法采用各種人群大標(biāo)本試驗(yàn)的前提下，只能通過對(duì)體外溶出度試驗(yàn)的嚴(yán)格要求來促使仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)“無限趨近”原研制劑。為此，日本在1997年出版的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中就已有了詳盡的溶出度試驗(yàn)研究要求，并占據(jù)了一半篇幅。同時(shí)，迄今為止日本官方已建立起700多個(gè)品種的原研制劑四條溶出曲線數(shù)據(jù)庫，并予以了全面的真實(shí)公開，且該項(xiàng)工作還在不斷進(jìn)行中……。

而歐美的公開資料中則大多宣稱：體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)才具有最終決定性，不太強(qiáng)調(diào)體外溶出度試驗(yàn)。但通過解讀他們公開文獻(xiàn)中的溶出度試驗(yàn)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)不具區(qū)分力、甚至干脆不公開（如英國藥典收載的制劑很少，甚至有些難溶性口服固體制劑竟然沒有溶出度試驗(yàn)，緩控釋制劑更是一個(gè)品種也無釋放度試驗(yàn)）的作法說明：這是一種韜光養(yǎng)晦、瞞天過海的表現(xiàn)。如我們按此種不具區(qū)分力的實(shí)驗(yàn)條件去研制仿制制劑，則多半會(huì)出現(xiàn)“部分仿制藥（主要是那些有制劑難度的品種：難溶性口服固體制劑、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑等）對(duì)于部分患者（尤中老年人）安全無效、吃了白吃”的結(jié)果。不深諳溶出度評(píng)價(jià)，就不知努力的方向與差距所在，因溶出度試驗(yàn)才是撬動(dòng)制劑內(nèi)在品質(zhì)不斷提升的“那根杠桿”，只有掌握科學(xué)客觀的評(píng)價(jià)法，才能做出與原研制劑內(nèi)在品質(zhì)無限趨近的高品質(zhì)仿制藥來，這將充分體現(xiàn)“標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力”的精神。

1.3.3. 第三枚煙霧彈 —— 潛在基因毒性雜質(zhì)

確實(shí)發(fā)生過類似事件，但絕對(duì)是“極小概率”。我國擷取后營造出的學(xué)術(shù)氛圍就猶如發(fā)現(xiàn)了一大“寶藏”，提高至“報(bào)告限以上雜質(zhì)就應(yīng)考慮，甚至潛在雜質(zhì)也要考慮”；而“一旦潛在、就無窮無盡了”。近三年，針對(duì)該類雜質(zhì)開展了轟轟烈烈的研究，花費(fèi)巨資購買了大量進(jìn)口高精尖檢測設(shè)備，而最終樣品檢測結(jié)果很多都是“未檢出”。

其實(shí)，只要觀測仿制原料藥的“起始物、副產(chǎn)物、試劑、配位體、催化劑”等這些物質(zhì)是否具備文獻(xiàn)報(bào)道的“基因毒性雜質(zhì)官能團(tuán)結(jié)構(gòu)式”，并針對(duì)規(guī)?；a(chǎn)的仿制原料藥三批樣品中檢出的鑒定限（0.10%）以上特有雜質(zhì)（即原研制劑中不存在的）是否具備這些結(jié)構(gòu)式，如具備再進(jìn)行相應(yīng)研究便是，切忌“大驚小怪”、猶如“驚弓之鳥”。

現(xiàn)今，隨著科學(xué)發(fā)展人們認(rèn)知到：連藥物自身都會(huì)給人體帶來致癌毒性。所以，強(qiáng)烈建議我國藥品審評(píng)中心（CDE）的審判員和藥物研發(fā)者均無需過于謹(jǐn)小慎微、患得患失。

A為烷烴基、芳香基或H；X為鹵素，包括F、Cl、Br、I；EGW為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等

圖1 具備以上結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)、建議進(jìn)行基因毒性雜質(zhì)的分析和說明

1.3.4. “其他煙霧彈”

今后一定還會(huì)有其他“煙霧彈”發(fā)射過來，如近期興起的“金屬雜質(zhì)研究”等。

1.3.5 無獨(dú)有偶

1.3.6. 應(yīng)對(duì)策略

首先我們應(yīng)理解這種行為無可厚非，這是由本行業(yè)的特殊性所決定的（“N高” —— 高投入、高利潤、高附加值、高端制造業(yè)）。我們作為發(fā)展中國家，在仿制過程中，要具備“公開的就不是高科技、看不到的才是高科技”之辯證唯物觀點(diǎn)。具體建議如下：

(1) 針對(duì)進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 相關(guān)藥檢機(jī)構(gòu)在進(jìn)行復(fù)核時(shí)，應(yīng)要求外企提供詳盡的檢測法驗(yàn)證資料，即應(yīng)著重審閱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各試驗(yàn)參數(shù)是如何建立的、關(guān)注其邏輯推導(dǎo)過程，是經(jīng)怎樣的研究內(nèi)容與試驗(yàn)結(jié)果確定的，這才是審核重點(diǎn)與核心；如未盡詳細(xì)，應(yīng)要求對(duì)方持續(xù)提供。如溶出度試驗(yàn)，為何申報(bào)中制訂了100rpm高轉(zhuǎn)速和該溶出介質(zhì)？是否研究過50和75轉(zhuǎn)溶出行為以及其他介質(zhì)的溶出情況后綜合考慮確定？是否有故意放寬、讓自我產(chǎn)品永遠(yuǎn)合格的嫌疑。又比如有關(guān)物質(zhì)，為何訂入這些多個(gè)雜質(zhì)和這么低的限度，制訂的依據(jù)是否充分等等。

(2) 針對(duì)公開的各國藥典與文獻(xiàn)資料 切忌照搬照抄、盲目迷信。CDE早在2003年就已提出“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的指導(dǎo)思想，就是希冀眾人在具體研制時(shí)能獨(dú)立思考、冷靜分析。遺憾的是；很多同仁認(rèn)為該宗旨中的“標(biāo)準(zhǔn)”僅是指國內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、不包括國外標(biāo)準(zhǔn)/文獻(xiàn)，導(dǎo)致被這些標(biāo)準(zhǔn)迷惑、誤入歧途。本人從事藥物分析工作17年，深感：發(fā)達(dá)國家的分析檢測水平很一般、有時(shí)甚至拙劣，他們強(qiáng)在藥劑、尤工業(yè)藥劑學(xué)上。

(3) 總之，無論如何都應(yīng)獲取至少三批原研制劑，深度剖析其關(guān)鍵質(zhì)量特性參數(shù)后再來指引自我仿制藥的開發(fā)和制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等事宜，這才是研發(fā)的根本出發(fā)點(diǎn)，也唯有如此才能做到“知己知彼、百戰(zhàn)不殆”。（作者：謝沐風(fēng)）